4  激素对LIF分泌的调节

　　LIF不仅与其他细胞因子之间相互调节，且它还受到激素内分泌的严格调控。进一步研究还发现，原因不明的不孕症妇女子宫内膜LIF的表达较正常妇女减弱甚至缺失，这提示LIF的异常表达可能是原因不明的不孕症患者着床失败的原因之一，也为不孕症的治疗及节育技术提出了一条新途径。

　　已知子宫LIF mRNA的表达主要受卵巢分泌的雌、孕激素的调节。目前雌、孕激素对LIF分泌的调节尚未完全明了，不同种类的动物受不同性激素的控制具有调节作用不一。在小鼠子宫内LIF的分泌主要受雌激素控制，给予小鼠子雌激素1h后，LIF分泌开始增加，持续5～6h。在卵巢切除的臭鼬的子宫内LIFR-βmRNA表达明显降低，提示卵巢分泌的激素上调LIFR-βmRNA的表达，但给予臭鼬生理剂量的雌激素或雌孕激素联合治疗后，子宫内膜中LIFR-β链无明显改变。然而孕激素有上调LIFR-β链mRNA表达的趋势，但无统计学差异［18］。给予幼年猴不同剂量的孕激素拮抗剂onapristone治疗后，子宫内膜腺上皮中LIF含量显著下降，推测猴子宫内膜中LIF的分泌受孕激素的调控［19］。对卵巢切除的兔而言，孕激素可使其LIF浓度升高，而雌孕激素协同治疗时则产生相反作用。米非司酮能抑制孕激素治疗下的兔子宫LIF的产生。让胚胎分别接受LIF治疗、LIF和米非司酮协同治疗，并以空白组对照及受孕率及着床率分别为（70%，27%）、（30%，9%），（40%，17%）［20］。可见在兔中孕激素可调节LIF及着床，卵巢切除狨属单纯雌激素等级剂量实验不能诱发LIF表达，雌孕激素协同作用则可诱发LIF表达，所以LIF是孕激素依赖蛋白［21］。

　　在人类中，LIF表达高峰出现在排卵后，而此期子宫内膜主要处在孕酮的影响下，而在排卵后的妇女用孕酮受体拮抗剂—米非司酮治疗后，引起其预计着床期内LIF在内膜腺体免疫定位的减少［22］，这暗示人LIF的表达受孕激素的调控。Ledee-Bataille等将患者分成多囊卵巢综合征组（PCOS）及月经周期规律的不孕患者组进行体外受精胚胎移植（IVF），他们提取两组患者排卵前卵泡液进行测定，结果显示PCOS组卵泡液中LIF及孕激素浓度明显低于不孕患者，LH/FSH与LIF浓度呈反比，而且尽管两组患者在年龄及适应证等方面差异无显著性，但是PCOS组着床率却明显低于不孕组［7］，因此，他们认为卵泡液中的LIF是胚胎营养素。同时也从侧面提示LIF与孕激素有着密切的关系。

　　Piccinni［23］研究发现孕激素可诱发T细胞产生LIF增加，而LIF同样受IL-4调节。Delage等［24］发现IL-1和IL-4可增加人子宫内膜LIF的分泌量。这一研究可总结为孕激素诱发IL-4分泌增加，而IL-4又可使LIF增加，因此有些学者认为，在除了小鼠以外的大多数哺乳动物中雌激素对LIF表达并无十分重要的影响，而孕酮作为在许多种类着床中起主导作用的激素，可调节LIF表达。Hambartsoumian等［25］研究认为在体外培养中孕酮对LIF的表达起抑制作用。但Arici［26］等研究认为，在培养皿中甾体激素并不能增强子宫内膜细胞的LIF的表达。目前人类LIF表达的孕激素调节还存在诸多争议，对其机制仍需进一步研究。

　　泌乳素和糖皮质激素也影响LIF mRNA的表达。其中泌乳素上调LIF的分泌，而糖皮质激素主要通过加速LIF mRNA的降解，从而减少LIF蛋白质的合成［27］。

　　5  其他因子对LIF的调节

　　胚泡与子宫内膜的黏附是黏附分子作用的结果，LIF可刺激滋养细胞分泌纤连蛋白，提示LIF又促进黏附的作用。王丽［28］研究表明：LIF可促进子宫内膜容受性的特征性分子-子宫内膜上皮细胞整合素β3的表达增加。Sawai等［29］报道IL-1、TGF、TNFα可增加子宫内膜LIF的表达，且随剂量增加影响程度加重。Perrier等［30］研究发现：HCG增加了卵泡期和分泌期子宫内膜上皮细胞的LIF分泌。同时还提示胰岛素1、2及TGFа对LIF分泌有促进作用。此外，Rodriguez［31］等发现在植入时，带有LIF处理的子宫腔上皮细胞体内都显示了CochmRNA的上调，提示可能受LIF的潜在调节。Fedorcsak P［32］及Takahashi Y［33］两位学者分别报道，SOCS 3细胞因子信号抑制体、STAT3蛋白信号分子等可能受LIF调控在着床中起生理或病理作用。以上研究足以说明LIF在生殖中的调节的重要性、复杂性和网络性。

　　6  LIF在生殖医学中尚待解决的问题

　　LIF是近年来国内外研究较多的细胞因子之一，它对胚胎着床所起的作用已基本得到了广泛的认可，但LIF作为调节胚胎发育，控制着床的因子，它是如何发挥作用的，它的激素调节机制以及与其他细胞因子之间的相互关系还有待于进一步研究。LIF作为着床重要因素可为不明原因不孕症妇女提供一个新的诊疗方案，并且它将为体外受精-胚胎移植的成功提供保障，也为节育技术的发展提出了一条新思路。

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