| 脑出血后脑组织凝血酶含量与颅内压和预后的关系 |
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| 脑出血后脑组织凝血酶含量与颅内压和预后的关系 | ||||
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凝血酶有3个相互独立的结合位点［1］，即催化位点、阴离子结合位点、肝素结合位点，通过这些位点与其他分子或其他受体相互作用。凝血酶受体［2］是一种蛋白酶活化受体（protease-activated receptor，PAR），含有7个疏水的螺旋状跨膜区域，形成3个胞外环状结构，还有1个胞内C端和胞外N端。 凝血酶曾应用于外科手术中以达到止血的目的。然而，Lee等［3］分别用浓缩血细胞、血清、血浆、全血，通过立体定向注入鼠的右侧基底节，２４ h后处死动物，测量脑水肿程度及离子含量，全血组出现与脑水肿一致的脑含水量增加与离子的改变，而浓缩血细胞、血清、血浆并不引起脑水肿，在血浆中加入凝血酶原也可导致水肿发生。研究表明：１ ｕ／ml的凝血酶就可引起脑组织的含水量增加，浓度增加到１０ ｕ／ml的凝血酶可明显增加死亡率，这种剂量是神经外科应用凝血酶止血的常用剂量［4］。 本组研究通过脑出血后脑组织凝血酶含量与颅内压和预后之间的关系研究发现，脑出血后凝血酶从血凝块中持续释放，通过直接扩散、脑脊液扩散及通过受损的血-脑屏障进入神经细胞和神经胶质细胞，并与特异性受体结合，引起脑水肿。Spearman秩相关分析的统计结果显示:凝血酶的表达水平越高，病人早期、晚期颅内压明显增高，预后不佳。这些结果提示凝血酶的表达与脑出血病人的预后有一定的相关性。 Xi等［5］认为，低浓度凝血酶具有神经保护作用，能促进胶质细胞中神经生长因子的合成分泌，调节轴突生长和逆转星形细胞向上皮样星形细胞的转变过程。小剂量凝血酶预处理可明显缩小缺血范围，减轻脑水肿［6］。Nagy等［6］体外培养人脑微血管内皮细胞（brain microvascular endothelial cell，BMEC）发现，培养液中加入凝血酶后BMEC立即发生收缩，细胞间隙扩大，去除凝血酶后30min细胞形态恢复正常。因此认为，上述变化可能是凝血酶改变血-脑屏障（blood-brain barrier，BBB）通透性的主要机制。Lee等［7］的动物实验表明凝血酶可以诱导BBB的破坏，导致脑实质细胞死亡，而对脑血流无影响，从而认为凝血酶的神经毒性作用及对BBB的破坏是脑水肿形成的主要诱导因素。 Del Bigio等［8］认为，血凝块和受损脑组织释放化学趋化因子包括凝血酶，促使中性白细胞向血肿及起周围脑组织转移，成为活化的白细胞。后者可发生流变学改变，表现为聚集性、黏附性的提高和变形性降低，造成微循环有效面积减少，有效灌注压下降。Xi等［9］在动物实验中发现：凝血酶注入大鼠右侧基底节后２４～４８ h脑水肿达到高峰，比脑出血后脑水肿高峰早，而浓缩红细胞在注入后２天内不引起明显的水肿，但在３天后可引起脑组织含水量增加。从而认为凝血酶在脑水肿的早期起主导作用，而红细胞（崩解后形成血红蛋白）则在脑水肿的后期起作用。另有研究表明，早期脑水肿可能是由于凝血酶激活酶原或通过细胞毒性受体调节的直接细胞毒性作用，后期则是由于BBB破坏形成的脑水肿。此外，凝血酶还可使脑组织中离子含量发生变化（Na+、Cl-的增加和K+的减少）［4］，引起脑电活动的增加、癫痫及神经功能障碍［10～12］。 综上所述，凝血酶引起脑水肿的作用机制可以概括为以下几点：（1）凝血酶可以增加BBB通透性；（2）具有神经毒性作用，大剂量可导致胶质细胞死亡；（3）抑制Na+-K+-ATPase活性；（4）在海马CAI区能诱发神经元去极化等。 上述观点已经通过大量动物实验证明，但尚无人体组织的相关临床试验。本组研究结果表明，人类脑出血后脑组织内存在凝血酶的表达，并通过其神经毒性作用、对血-脑屏障的破坏作用、对局部脑血流及代谢的影响、对水和电解质的影响及介导的炎症反应，在脑水肿的形成机制中起着重要作用，为将来凝血酶抑制剂的临床试验和应用提供了一定的依据。由于样本有限，今后仍需大样本临床试验进一步证实。 【参考文献】 |
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