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| 慢性阻塞性肺气肿系终末细支气管远端部分(包括呼吸性细支气管、肺泡管、肺泡囊和肺泡)的气道弹性减退,过度膨胀、充气和肺容积增大或同时伴有气道壁破坏的病理状态，是由于吸烟、大气污染和肺部感染等诱发慢性支气管炎进一步演变而来。它是一种严重的慢性呼吸系统疾病，可引起患者一系列的病理生理改变，导致通气和换气功能障碍，进而引起不同程度的低氧血症和高碳酸血症，患者最终出现呼吸功能衰竭、肺心病。近年来随着分子生物学不断进展研究发现，除了一系列的分子损伤修复机制在慢性阻塞性肺气肿的发生发展过程中有着很大作用外，营养及维生素代谢的研究也逐渐为众多学者所感兴趣。从患者和临床角度看，加强营养和维生素代谢研究具有很好的操作性，更有利于患者所接受，因此就更有临床价值。本文就现阶段有关方面的研究做一简要综述。 1 维生素A代谢在肺泡发育中的作用 维生素A是机体维持正常功能所必需的一种营养物质，它是一种脂溶性维生素，容易进入细胞膜。而脂质过氧化反应最容易发生在细胞膜上，使细胞膜上的多不饱和脂肪酸产生自由基链式反应。在调节物质代谢和维持生理功能等方面发挥着重要作用。维A酸（RA）是维生素A的一类活性最强的衍生物，生理情况下，它是维生素A在体内的活性代谢产物。维生素A能够调节肺的形态发生和细胞分化；其通过减少中性粒细胞产生超氧化物及溶酶体的释放，抑制花生四烯酸转化为白三烯B4（LTB4）而具有抗感染作用；RA通过细胞核RA受体r（RAR-r）诱导弹性蛋白的转录而增强其合成，抑制人类白细胞弹性蛋白酶和金属蛋白酶的活性而阻止弹性蛋白的降解[1，2]。基础研究证明维A酸（RA）在肺泡的形成方面作用巨大，主要是通过上皮细胞变薄变平以及细胞调亡致上皮细胞的数目减少，使远端气道的腔壁变薄，形成囊腔。同时，毛细血管网也出现持续分支，形成更为复杂的网络[3]。其次,在大的囊泡中出现第二嵴，并逐渐伸展成为新的肺泡隔，这在使平均肺泡大小减少的同时大大地增加了气体交换面积[4]。在非病变肺泡,维生素A可以维持气管上皮和肺泡的完整性。当给大鼠缺乏维生素A的饮食可引起气管中的黏液分泌上皮被复层鳞状角化上皮取代，肺脏的小动脉外膜和肺泡间隔胶原减少，肺的许多部位出现肺气肿样改变：终末细支气管管腔扩大，肺泡间隔变薄、部分或完全破坏。大多数实验鼠发生了大面积感染，肺泡表面Ⅱ型细胞的合成和鸟氨酸脱羧酶活性下降[5]。 暴露于香烟烟雾中可导致大鼠血清、肺脏、肝脏中维生素A含量下降,发生了大面积肺气肿伴气管上皮的脱落、增生及间质性肺炎。总之，维生素A缺乏可引起肺实质复杂的形态改变和肺泡功能的损伤。 2 维生素A与肺泡组织损伤修复的关系 维生素A及RA与成熟肺泡组织损伤后的修复有着非常密切的关系。 RA能促进损伤修复的证据最初来自于对皮肤损伤的研究。Kennedy等[6]研究发现,维生素A的缺乏能使上皮再生、创面的覆盖、胶原合成的速度以及新生胶原的交联受阻。对受损的皮肤给予RA以刺激皮肤的更新，不但可以大大地提高上皮再生的速度，促进上皮组织正常化，而且也可加速纤维增生、促进胶原合成以及血管形成[7]。RA是如何刺激成纤维细胞以产生能促进愈合的化学物质，目前认为其发生的机制较多,其中之一就是TGF-β、PDGF等因子的产生。通过对人类或成年动物急性肺损伤模型中的肺泡微环境的研究表明,在出现肺组织损伤后,PDGF、TGF-β1和TGF-β2很快被诱导入肺泡上皮细胞[8]。PDGF是间充质细胞重要的有丝分裂原，而TGF-β则阻止成纤维细胞的生长，促进基质的沉积。在损伤出现后的最初24小时内，PDGFR-A的表达逐渐增加,并在纤维基质蛋白的沉积出现以前开始减少。对于存活的人或动物，随着肉芽组织的消退，肺泡气体交换的能力趋于恢复，以调亡的方式实现细胞数目的减少[9],这和发育中肺泡隔形成的最后阶段以及正常的损伤修复过程相似。 3 维生素A在实验性肺气肿治疗中的作用 肺气肿的主要特征是终末细支气管远端的气腔扩大，肺泡壁破坏［10］。 而肺内蛋白酶/抗蛋白酶的失衡是导致肺部弹性基质蛋白和肺泡结构破坏的主要原因。1997年,Massaro等[12]发现RA有助于逆转弹性蛋白酶导致的实验性大鼠肺气肿。他们首先在大鼠气管内滴入弹性蛋白酶损伤肺部，25天后再用全反式维A酸（ATRA）（500μg/kg）连续12天腹腔内注射，结果发现治疗组比对照组肺泡数量增加及肺容积降低，表明新的肺泡形成和肺弹性的恢复。至此，医学界首次找到了一种可以用维生素修复肺泡、治疗肺气肿的方法。但是RA治疗肺气肿增加肺泡数量及恢复肺容积的准确机制还不清楚,可能是由于维生素A对肺泡的形成具有调控作用，引起基因表达的修复。2000年，Tepper等[13]证明用ATRA治疗可明显降低弹性蛋白酶所致肺气肿大鼠的肺总量和残气量，但肺活量并无显著改善，对呼吸流量无影响。安立等[15] 也证明RA对实验性大鼠肺气肿有预防作用,分析其机制可能为RA具有降低胶原酶的表达，促进损伤后上皮的修复，增加弹性蛋白合成的作用。 目前研究表明，RA用于人类肺气肿的长期治疗有较好的耐受性，在防治慢性阻塞性肺气肿方面展示了可观的前景。当前，人们的生活水平逐渐提高，越来越重视生活质量，开发一些作用广泛而且毒副作用小的药物已经成为医学界所面临的重要课题。在此,应用维生素A治疗阻塞性肺部疾病不失为一个较为有效的方法和途径。 参考文献 1 赵玉霞，李艳杰，阎 雪，等.中国医科大学学报，2000，29 (6):469 2 Li T，Molteni A，Lat kovich P，et al.J Nutr，2003，133 (8):2629-2634 3 陈灏珠，主编.实用内科学.北京:人民卫生出版社，1999.1406-1414 4 Baybutt RC，Hu L，Molteni A.J Nutr，2000，130 (5):1159-1165 5 Kennedy MC，et al.Respiratory Med，1999，93 6 Massaro GD，Massaro D.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2000，278 (5):9552 7 Knight KR，Burdon JG，Cook L，et al.Respirotory，1997，2：91-95 8 Tepper J，Juergen P，Melinda A.Chest，2000，117(5 suppl):242-244 9 Paula N，Belloni，Laura G，et al.Chest，2000，117 (5 suppl):235-241 10 安 立，张洪玉，庞宝森，等.中华结核和呼吸杂志，2002，25 (6):3562 11 Ting Li，Agostino Molteni，Predrag Latkovich，William Castellani，Richard C Baybutt.The Journal of Nutrition.2003，133（8）：2629 12 许惟元，王秋月，程青，等.中华结核和呼吸杂志，2006，29（3）：207-208 13 Mao JT，Goldin JG，Dermand J，et al.Am J Respir Crit Care Med，2002，165(5):718 |
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