复方苦味叶下珠胶囊的毒理学研究-临床医学
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复方苦味叶下珠胶囊的毒理学研究


　 摘要  目的  考察复方苦味叶下珠胶囊的毒性作用。方法  对健康小鼠进行急性毒性实验,对健康大鼠进行长期毒性实验。结果  复方苦味叶下珠胶囊未见明显急性和长期毒性作用。结论  复方苦味叶下珠胶囊用于临床安全、无毒。
　　关键词  复方苦味叶下珠胶囊  毒性实验
 
Study of toxicology on compound Kuweiyexiazhu capsules  WU Bin1,LI Caidong1,LIANG Yun2,LI Huixin1;W-ANG Congqing1(1  The Second People's Hospital of Lanzhou, 730046, China;2  Lanzhou Lung's Hospital,Lanzhou 730046,China)
 
　　Abstract  Objective  To study the toxic action of compound kuweiyexiazhu capsules(FKYC).Methods  Acute toxicity test and long-term toxicity text were conducted in healthy rats.Results  The preparation had no obvious actue toxicity and long-term toxicity. Conclusion  FKYC is safe and no toxic and can be used in clinic practice.
 
　　Key words  Compound kuweiyexiazhu capsules;Toxicity test
 
　　复方苦味叶下珠胶囊(FKYC)是根据中医药理论，总结多年的临床经验研制而成的纯中药制剂，已在兰州市第二人民医院临床应用多年，主要用于急、慢性乙型肝炎的治疗，疗效确切[1]。为了进一步考察该制剂的安全性，笔者对其进行了毒理学研究。
 
1  实验材料
 
1.1 实验动物  健康昆明种小白鼠，♀♂各半，体重（20±2）g；健康Wistar大鼠，♀♂各半，体重（90±10）g（甘肃省医学科学院动物研究室提供）。
 
1.2  试药  FKYC(兰州市第二人民医院制剂中心提供)，用蒸馏水配制成混悬液，备用。
 
2  方法和结果
 
2.1  急性毒性试验
 
2.1.1  实验方法  参照药理实验方法学[2]将FKYC分别配成1.8g/ml、2.4g/ml、3g/ml(相当于总生药量)溶液。取小鼠60只,实验室饲养3天后，随机分成3组，禁食12小时后,按50ml/kg分别ig(相当于原生药90、120、150g/kg)，12小时后重复给药1次，观察1周内小鼠活动及死亡情况。
 
2.1.2 实验结果  FKYC在低、中和高剂量应用时对小鼠的行为活动和饮食均未造成任何影响；在观察期15d内未出现任何急性毒性反应,无小鼠死亡。小白鼠每日给药的最大剂量是3g/ml，则小鼠1d的最大耐受量是300g/kg，相当于临床成人用量的800倍。由此表明，FKYC在低、中和高剂量应用时对小鼠不引起急性毒性反应。
 
2.2  长期毒性试验
 
2.2.1  实验方法  将80只健康Wistar大鼠实验室饲养1周，观察正常活动，检测血象和肝肾功后,随机分A、B、C三个给药组和D组（对照组）4组。给药组每日分别按4g、12g和20g/kg体重(生药量相当于人一日口服量的10、30、50倍)ig给药1次，每周给药6次，连续给药90d。对照组每天给等量生理盐水。各组分别于给药45d、90d和停药后30d，称大鼠体重,眼眶采血检查血红蛋白(Hb),白细胞(WBC)总数及分类,血清谷丙转氨酶(SGPT)、硫酸锌浊度(ZnTT)、黄疸指数和血清尿素氮(BUN)，并观察正常行为等变化。在停药1d、30d分两批处死大鼠,取心、肝、脾、肺、胃、肾、肠等脏器,作病理学检查。
 
2.2.2  实验结果
 
2.2.2.1  大鼠一般状况观察和体重变化  A组、B组和D组大鼠活动,饮水等正常, C组进药第一周内活动、饮食稍减少，半月后活动、饮食恢复正常。用药后90d及停药后30d,各组大鼠体重均有增长，A、B、C组体重与D组相比无显著性差异(P＞0.05)，且3个剂量组间均值比较无显著性差异(P＞0.05)，见表1。  
 
表1            FKYC对大鼠体重(g)的影响(n=20,x±s)

组别

给药前

给药45d

给药90d

停药后30d

A

125.3±14.5*

190.3±24.2*

227.1±30.3*

254.9±49.1*

B

118.9±17.5*

180.9±15.7*

229.3±40.5*

251.3±49.3*

C

117.0±13.4*

171.4±17.8*

210.6±34.8*

245.0±51.4*

D

120.1±13.0

176.6±20.1

218.0±31.2

250.4±43.6

　*:与对照组比较,P>0.05
2.2.2.2  对大鼠血象的影响  FKYC A、B、C组给药45d、90d和停药后30d,大鼠Hb、WBC总数及分类与D组相比无显著性差异(P＞0.05)，且3个剂量组间均值比较无显著性差异(P＞0.05)，见表2、3、4、5。
表2       FKYC对大鼠外周血WBC的影响（WBC×109/L，n=20,x±s）

组别

给药前

给药45d

给药90d

停药后30d

A

7.02±1.10*

7.38±2.00*

8.23±2.43*

7.82±2.06*

B

6.63±1.61*

8.07±2.31*

8.10±2.35*

7.84±2.03*

C

6.60±1.75*

7.22±3.01*

8.44±2.09*

8.41±2.26*

D

6.35±1.04

8.21±0.33

7.65±2.69

8.43±2.55

　*:与对照组比较,P>0.05

　表3       FKYC对大鼠外周血血色素Hb的影响（ｇ/% n=20,x±s）

组别

给药前

给药45d

给药90d

停药后30d

A

18.2±0.9*

18.6±0.6*

17.9±1.0*

17.9±0.6*

B

17.9±1.1*

18.5±0.7*

18.1±1.0*

17.9±0.8*

c

17.8±0.7*

18.4±0.8*

18.0±1.0*

17.4±0.7*

d

18.0±1.0

18.7±1.0

18.3±1.2

17.7±0.5

　*:与对照组比较,P>0.05 

　表4     FKYC对大鼠外周血中性白细胞百分率的影响（n=20,x±s）

组别

给药前

给药45d

给药90d

停药后30d

A

17.9±4.4*

17.8±4.2*

18.6±3.7*

17.6±5.1*

B

19.1±5.3*

16.5±5.9*

19.0±5.6*

17.5±4.5*

C

18.7±2.9*

17.2±3.9*

19.0±7.3*

20.0±5.4*

D

16.5±4.9

18.2±8.4

19.0±2.9

18.7±6.4

　*:与对照组比较, P>0.05

　表5        FKYC对大鼠外周血淋巴细胞百分率的影响（n=20,x±s）

组别

给药前

给药45d

给药90d

停药后30d

A

71.5±5.7*

73.8±7.0*

73.1±4.3*

72.0±5.1*

B

70.4±5.9*

72.8±5.0*

73.0±4.1*

71.4±5.0*

C

72.8±6.0*

70.3±5.7*

74.1±6.7*

74.1±6.0*

D

73.4±4.6

72.2±4.1

71.0±5.3

71.4±4.0

　*:与对照组比较,P>0.05

 

2.2.2.3  对大鼠肝、肾功的影响  在给药45d、90d和停药后30d,大鼠血清SGPT、ZnTT,黄疸指数和BUN与对照组相比无显著差别(P＞0.05)，且3个剂量组间均值比较无显著性差异(P＞0.05)，见表6、7、8、9。

　表6            FKYC对大鼠血清GPT的影响（u ,n=20, x±s）

组别

给药前

给药45d

给药90d

停药后30d

A

44.7±9.2*

42.9±10.7*

30.1±11.7*

41.8±7.9*

B

37.8±10.7*

42.9±12.8*

26.6±7.9*

43.9±10.7*

C

44.6±9.78*

44.8±10.9*

29.8±6.9*

45.4±8.8*

D

44.2±10.6

44.6±12.4

27.8±4.5

43.6±8.7

　*:与对照组比较, P>0.05

　表7               FKYC对大鼠血清ZnTT的影响（u,n=20,χ±s） 

组别

给药前

给药45d

给药90d

停药后30d

A

2.10±0.36*

2.78±0.71*

2.53±0.46*

2.10±0.69*

B

2.01±0.55*

2.38±0.72*

2.22±0.39*

2.00±0.52*

C

2.35±0.46*

2.48±0.62*

2.34±0.51*

2.20±0.61*

D

2.15±0.34

2.32±0.81

2.35±0.41

2.00±0.55

　*:与对照组比较, P>0.05

　表8            FKYC对大鼠黄疸指数的影响（u,n=20,χ±s）

组别

给药前

给药45d

给药90d

停药后30d

A

4.4±0.6*

4.6±0.6*

4.3±0.5*

4.5±0.5*

B

4.5±0.6*

4.5±0.5*

4.5±0.5*

4.4±0.3*

C

4.5±0.5*

4.5±0.6*

4.2±0.5*

4.4±0.4*

D

4.5±0.6

4.5±0.6

4.4±0.6

4.6±0.5

　*:与对照组比较, P>0.05

　表9          FKYC对大鼠BUN的影响（mmol/L ,n=20,χ±s）

组别

给药前

给药45d

给药90d

停药后30d

A

6.1±0.4*

5.7±0.6*

7.3±0.6*

7.9±1.7*

B

6.3±0.8*

5.6±0.9*

7.0±0.8*

7.5±1.6*

C

6.5±0.8*

5.7±0.7*

7.0±0.7*

7.4±0.8*

D

6.4±0.6

5.4±0.5

7.4±0.8

7.3±1.5

　*:与对照组比较,P>0.05  

2.2.2.4  大鼠各脏器病理检查结果  给药各组大鼠的心、肝、脾、肺、肾、胃、肠、肾上腺、食道均未见到肉眼可见的病理性改变,病理检查未见明显的镜下异常，且3个剂量组间均值比较无显著性差异(P＞0.05)，表10。

　表10          FKYC大鼠长期毒性实验肝肾病理学检查结果

组

别

停药后处死时间(d)

动物数(只)

肝脏病变

 

肾病变

脂肪变

嗜酸性变

灶性坏死及淋巴细胞浸润

汇管区淋巴细胞浸润灶

肾浊肿

管型

A

1

12

-*

-*

-*

-*

 

-*

-*

A

30

8

-*

-*

-*

-*

 

-*

-*

B

1

12

-*

-*

-*

-*

 

-*

-*

B

30

8

-*

-*

-*

-*

 

-*

-*

C

1

12

-*

-*

-*

-*

 

-*

-*

C

30

8

-*

-*

-*

-*

 

-*

-*

D

1

10

-

-

-

-

 

-

-

D

30

10

-

-

-

-

 

-

-

　*:与对照组比较， P>0.05
3  讨论
 
　　在急性毒性试验中发现，给小鼠灌服复方苦味叶下珠胶囊的最大耐受量可达300g/kg，相当于成人临床用量的800倍，未引起急性毒性反应。在长期毒性试验中,3个剂量组大鼠的一般情况、体重、血液学指标、血清生化指标及病理检查结果与对照组相比无显著性差异（P＞0.05）；FKYC20g/kg组在给药1周内活动、饮食减少,可能与其镇静作用有关。可见,复方苦味叶下珠胶囊无毒性，临床应用安全、可靠。
 
参考文献
 
1  陈  义，任进余，胡振华.中西医结合肝病杂志，1995，5（增刊）：1
 
2  徐淑云，主编.药理实验方法学.第一版.北京:人民卫生出版社，1982.400
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